文/杨凡

 

       如何用现代科学方法来评价中医药，是中医发展遇到的一个大难题。系统生物学的兴起为这门传统理论走向国际点燃了新曙光。

 

       怎样用科学方法评价中医、中药的疗效及机理，在科学性日益成为医学主干的今天，显得尤其重要。但是强调系统性与整体性的中医理论，无法和强调微观、不断追求解构的现代医学相融合，能否找到一个双方共同接受的方法来评价中医中药？

 

       这样一个由于不同文化碰撞产生的大难题，却由一个小药丸找到了解决路径，它就是上海long8 龙8国际药业的主打中药——麝香保心丸。由于开创性的研究，“麝香保心丸的研制、现代研究与临床应用”项目也于2012年3月荣获“上海市科技进步奖”一等奖，上海市委书记俞正声亲自为公司董事总经理周俊杰颁奖。

 

 

       “中医药发展需要与时俱进。”卫生部部长陈竺曾说过。

 

       中医医药不分，这门在千年文明中不断成长的古老学科，在科技飞速发展的今天却遇到了全球文化大融合的强烈挑战。

 

       虽然我国倡导中药走向世界，就现实层面来说，这却找不到现实的路径。

 

       周俊杰就是在这样的背景下加入到中药企业中的。2001年8月，华人首富李嘉诚旗下的中药平台和记黄埔（中国）有限公司与上海市药材有限公司共同出资组建了上海首家中药合资企业——上海long8 龙8国际药业有限公司。受李嘉诚先生振兴传统中医药的感召，周俊杰先生加入了上海long8 龙8国际药业这个当时规模还不大的企业。

李嘉诚先生对他说：“中药行业要耐心培育，不要企图挣快钱。”

 

       万事开头难，就职伊始遇到的困难可想而知。2001年8月公司成立之初，所有产品的营业额都处于下降趋势，销售额还不到亿元。就连销售量最好的麝香保心丸营业额也只有几千万，且多数集中在上海周边地区。通过文献检索，周俊杰发现，这个由复旦大学华山医院戴瑞鸿教授带头研制的中药药丸，各项研究已经进行得非常深入。

 

       这更坚定了周俊杰将long8 龙8国际药业的中成药做大做强、继而走向国际化的决心，但最先遇到的困境就是中西医学体系的不同。由于9成的临床医生都是西医，他们无法认同中成药按照传统中医描述的效果、机理，这成了产品推广的大障碍。

 

 

       “中西医结合，也许一些最难医治的疾病也能治愈。”陈竺曾在演讲中这样说。然而，不同的理论体系，双方甚至连对话都很困难。

 

       现代医学是建立在解剖基础上的生物学体系。解剖学使人认识了人体结构，并解构为器官、组织、细胞，直到化学成分，这就是“还原论”的实质。西药的研究也是寄希望于分子生物学、细胞学等手段来分析成分及药效，药物成分简单明确，注重直接的因果作用。

 

       过去十多年中，制药公司对中医药越来越感兴趣，但其方式却是典型西方式的：先分离活性成分，再一个一个检测。这种还原方法得到了某些批准上市的药物。比如治疗疟疾的青蒿素，（其原植物）中医用来治疗发烧。同样从中医借鉴来的三氧化二砷，现被用来治疗急性早幼粒细胞白血病。

 

       而中医药却恰恰相反，虽经过千年疗效确认，但由于多成分、多靶点，在人体内的复杂作用机理很难用还原论来阐释清楚。

 

       由于西药的研究体系和中药无法兼容，我国传统中药迄今无一获得FDA的认证。这意味着中药不能作为药品使用，不被西方的主流医学机构认同、无法进入医疗保险体系，因此无法进入国际主流市场。

以西药标准来衡量中药，就如同使用英语语法来分析汉语，此路不通势在必然。这一度让初掌long8 龙8国际药业的周俊杰犯了难。

 

 

       现代医学的发展不仅使中医药遇到了困难，就连生物学家及生化学家也逐渐意识到，纵向的单个分子及通路的细致研究仅仅是研究生命的一个途径，而不是全部。

 

       作为后基因组时代的新秀，一种整合型大科学渐渐进入科学研究者们的视线。自20 世纪60 年代系统生物学概念和词汇的提出，到20 世纪末细胞信号传导与基因调控的研究与系统论方法的结合，系统生物学逐渐进入分子细胞层次研究新时期。

 

       系统生物学的概念和研究体系最早由美国的胡德（Hood）教授提出，是一门研究生物系统成分构成，以及特定条件下不同组分相互关系的学科。他的出现，开启了微观与整体研究相结合的新研究范式。

 

       系统生物学创始人、美国三院院士、人类基因组计划倡导者之一莱洛伊•胡德在接受采访时就曾生动地比喻道：“就像研究汽车一样。若要了解汽车是如何运行的，过去的做法是建立若干个专家小组，每个小组只研究部件、齿轮、制动器及点火器等。而系统生物学则试图采用最新的科学发现来解释整个汽车系统的所有部件，在各个层次上彼此之间的关系。最终以系统方法将不同的测量数据整合起来，利用数学模型深入了解汽车的结构和功能。一旦完成这一模型，它将能处理潜在的药物副作用等问题。”

 

       世纪之初，正在思索如何走出中成药推广困境、医学硕士出身的周俊杰以专业敏锐性发现了这一新兴学科对中成药评价的独特价值。

 

       系统生物学强调整体性和系统性研究的特点，恰恰与中医的“整体论”相一致。为解决长久困扰中医药研究的“黑箱”问题提供了契机，使我们有可能从分子水平阐明中医药的整体作用特点。

 

       正如荷兰莱顿大学生药学系主任Robert Verpoorte曾说到的：“如果有一种技术可以使中医药有所突破，那就是系统生物学”。

 

 

       从接手long8 龙8国际药业开始，周俊杰就一直致力于摸索中药用现代科学阐释的突破途径。系统生物学的发展对他来说，如同暗夜里的一道光亮，有望使中医药从体系的无所适从之中，走出一条自己的独特道路，有力地回答医生和药学家们的种种疑问。

 

       思路决定之后，就是执行了。

 

       为使中成药达到国际标准化要求，和记黄埔在上海张江高科技园区创建了中药现代化研发生产基地，借鉴美国西药开发标准化的成功经验为中药所用。研发生产基地的一期投资，高达3000万美元；而为了实现产品质量的标准化，仅在一个固体制剂和提取车间上的投资，就高达8000多万元人民币。

 

       除了严控生产标准化，long8 龙8国际药业联合了包括复旦大学华山医院戴瑞鸿教授，第二军医大学张卫东教授，清华大学罗国安教授等专家，投入巨资，将麝香保心丸作用机理研究提高到了细胞分子学和系统生物学层面。洋为中用、中西结合、大胆创新，这个由复旦大学附属华山医院戴瑞鸿教授带头研制的中药药丸的作用机理得到进一步明确，研究逐步揭示了麝香保心丸扩张冠状动脉、保护血管内皮、保护缺血心肌、预防心室重构以及促进治疗性血管新生的作用。大量临床病例分析显示，长期使用麝香保心丸的病人，发生猝死、心肌梗死、死亡、需要做手术或介入治疗的比例明显降低，提高了患者的生活质量和生存率，间接证明了麝香保心丸整体保护血管、促进血管新生的临床有效性。

 

       麝香保心丸促进缺血心肌血管新生的研究成果引起了剑桥大学血管新生研究与中药实验室主任、《血管新生》主编樊台平教授的注意。他专程从英国前往上海long8 龙8国际药业参观考察，决定将麝香保心丸血管新生研究列为剑桥大学800年校庆后的重要研究课题之一，并与上海long8 龙8国际药业签订3年的针对麝香保心丸血管新生研究的战略协议。这也是近年来继麝香保心丸物质基础研究、心衰循证医学研究、慢性稳定性心绞痛循证医学研究之后的重大科研项目。剑桥大学的加入，将促使中成药血管新生的研究更上新的台阶。

 

       有人说“基因科学带给医学的变化注定是革命性的”。在基因组学上，清华大学罗国安教授在研究中筛查出34 个共性差异基因，与对照组相比，有14个与心肌能量代谢相关的基因表达水平相反；心肌缺血后表达水平升高的基因在麝香保心丸干预后水平降低，而心肌缺血后表达水平降低的基因在麝香保心丸干预后水平升高。由于基因表达存在严格调控的时空特异性，因此通过测定药物使用后DNA/RNA表达水平的变化，说明麝香保心丸对此类基因的逆向表达作用明显且确实有改善大鼠心肌缺血后差异基因表达的作用。

 

       代谢组学方面的研究也不甘示弱，由第二军医大学张卫东教授对麝香保心丸治疗心肌梗死的机制进行研究。代谢组学主要研究生物体在病理生理刺激或基因修饰下其所有代谢物在不同时间的动态变化规律。张卫东教授通过结扎大鼠心脏冠状动脉左前降支构建心肌梗死模型，对数据进行代谢组学评价。结果显示，在分子水平上，麝香保心丸可逆转心肌梗死大鼠尿液中的大部分病理生物标志物水平，其中，部分与心肌能量代谢相关的生物标志物水平可以被逆转至正常，提示麝香保心丸可能通过抑制心肌缺血导致的能量代谢紊乱发挥治疗心肌梗死的作用。

 

       麝香保心丸的网络生物学研究，在国际上首次提出了基于分子网络来研究中药复方的新方法、新思路，并利用网络生物学方法来研究麝香保心丸的活性成分群及作用机制。研究首先对冠心病的发病网络系统进行了构建，建立了冠心病相关信号网络通路，共搜集相关蛋白400余个，和麝香保心丸中主要活性化合物进行反向对接，通过构建疾病作用网络及药物-疾病作用网络达到从分子水平阐明麝香保心丸的多作用靶点，为麝香保心丸临床疗效与安全性评价提供了重要依据。该论文发表在《Briefings In Bioinformatics》上，影响因子9.283。

 

       机理研究证明了确切成效，化学物质成分的研究也是必不可少的。然而从中药中找到活性成分却非易事。中医复方动辄多达几十种草药，含上千上万种化合物。在国家“重大新药创制”科技重大专项的支持下，上海第二军医大学与清华大学携手开展麝香保心丸的研究，通过药物成分分析分离得到95个纯化合物，其中4个为新化合物。每种化合物的分离都要耗时3个月，花费80万元，研究的过程非常复杂，整整花了8年时间，耗资数亿元。

 

       此外，麝香保心丸药代动力学、蛋白质组学等方法的研究也均取得良好进展。

 

       通过系统生物学研究，揭示了麝香保心丸是由多个有效成分通过多靶点协同作用发挥药效，由此更清晰地阐明了其作用机制。同时，大量的临床应用也证实了麝香保心丸用于冠心病心绞痛防治的有效性，现已有超过一亿病人获益。2010年，由复旦大学附属中山医院葛均波院士和华山医院范维琥教授共同牵头的100家中心循证医学研究也顺利开展，使麝香保心丸的安全性、有效性的评价建立在强大的临床研究证据基础上。中医药现代化趋势势不可挡，麝香保心丸系统全面的研究，对于实现中药现代化必将产生积极的推动作用。

      

       除了研发团队，周俊杰也利用在外资企业的丰富经验果断抓起营销团队的建设。研发、市场两手抓，逐渐使产品建设走向了正轨。如今的上海long8 龙8国际，已经是一个销售额超10亿，年复合增长率30%的中药新锐企业。其中，麝香保心丸10年间销量翻了近10倍，仅今年的销售额就达8亿人民币之多。

 

       李嘉诚先生也于2011年8月，公司成立10周年之际专门发来贺电，感谢long8 龙8国际药业为中医药国际化奠定了坚实的基础。

 

       麝香保心丸的成功，不仅使企业自身获得了成长，更重要的是为我国传统中成药走向世界点燃了希望之光，为混沌发展的中医药行业指引了前进的方向。

 

 

       《科学》杂志曾有综述报道，过去几千年来人类利用化学物对疾病进行治疗所涉及的靶点只有483个，其中近一半是受体，四分之一是酶类，还有其他各种离子通道和核受体等等。系统生物学中人类基因组的基本完成，把人类2万多个基因，其中至少几千个可能的药物靶点展现在人们面前，这将大大加快药物发现的速度。

 

       在这样生物学快速进展的大背景下，系统生物学开启了一条中西医结合的康庄大道，虽然目前还不够成熟，但由前期研究结果来看，前景的确是异常广阔的。

 

       难怪北京医院一个老前辈评价道：“如果每一种中成药，都能有麝香保心丸这样的科研成果，中西医结合事业一定能够阔步前进。”