中山大学附属第一医院 董吁钢

 

       董吁钢教授：中山大学附属第一医院心血管医学部主任、博士研究生导师。卫生部（原）辅助循环重点实验室主任、中华医学会心血管病学分会委员兼心力衰竭学组副组长、中华医学会心电生理和起搏分会委员、中国医师协会心内科医师分会常委、广东省医学会心血管病分会副主任委员、广东省医师协会心内科医师分会副主任委员、广东省医学会心脏起搏和电生理分会常委，同时担任多家核心期刊编委。

 

       麝香保心丸是临床治疗冠心病的传统中药，药物历史悠久，源于《太平惠民和剂局方》中的宋代名方苏合香丸，经反复优化组方和剂型，在20世纪80年代确定了以微粒丸为剂型的最终配方。在此后30年间，有关麝香保心丸的临床和基础研究都在不断进行中，本期我们将回顾麝香保心丸的系统生物学研究结果，对此传统中药的前沿研究进行简述和探讨。

 

 

       系统生物学的概念由来已久，研究者在长期的研究过程中发现，仅对单个生物分子或其相关通路进行研究很难解释疾病发生发展的机制。系统生物学可以整合生物系统不同层面的组成成分（包括生物系统、脏器、组织、细胞、蛋白质、代谢物、细胞等）信息，通过研究不同组成成分之间的相互关系和相互作用，明确其构成和功能，最终建立整个生物系统的可理解模型，辨明疾病发生发展过程，阐明药物作用机制。

 

       与传统研究方法相比，系统生物学因运用了高通量组学实验技术如基因组学、代谢组学、网络生物学等，可更快、更准确地获得研究成果，其兼具系统性和整体性的特点，能够系统整体地研究中药复方制剂多成分、多靶点、多途径的作用机制，使打破传统中医药研究“黑匣”成为了可能，让麝香保心丸等传统中药逐渐走上现代舞台。

 

       早在2007 年，麝香保心丸即获得国家“十一五”科技支撑计划重点项目支持，在此项目支持下，第二军医大学及清华大学课题组采用国际前沿科技方法，开展了药物物质基础研究，对麝香保心丸及其活性组分进行了系统分离和结构鉴定，共从麝香保心丸中分离得到了95种纯化合物，其中4 种为新型化合物。课题组还进一步深入进行血清药物化学研究，鉴定了麝香保心丸的21个入血成分（包括17个原型成分和4个代谢物）。以上两项研究成果为制定中药复方标准、进一步深入开展系统生物学研究奠定了扎实的基础。此后，清华大学罗国安教授、第二军医大学张卫东教授牵头开展了麝香保心丸的多项系统生物学研究，为药物疗效和安全性提供了多项证据支持。2012年，麝香保心丸的创新研究又获上海市科学技术一等奖。

 

 

       基础研究已证实，麝香保心丸具有保护血管内皮、抑制炎症反应、稳定斑块、促进治疗性血管新生等多项作用，其治疗冠心病的机理已部分明晰。临床研究证实，对于冠心病中的危重症——急性心肌梗死患者，应用麝香保心丸也能让患者获益，随着系统生物研究的开展，药物治疗急性心肌梗死的机制也进一步明晰。

 

       张卫东教授课题组率先运用代谢组学技术对麝香保心丸治疗心肌梗死的机制进行研究[JEthnopharmacol 2011, 138(2): 530]。此项研究通过结扎冠状动脉左前降支建立心肌梗死动物模型，采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）方法在超急性心肌梗死大鼠的血清中鉴定出14个生物标志物。通过一级质谱和二级质谱与网上数据库比对得到确认，其中11个上调的生物标志物提示急性心肌梗死的发生发展与炎症、组织肥大和氧化损伤密切相关。

 

       在造模成功并分析鉴定血清生物标志物后，对比假手术组、模型组和麝香保心丸治疗组中鉴定到的生物标志物浓度，发现麝香保心丸治疗组中4个生物标志物（包括皮质酮、醛固酮、氢化可的松和肾上腺素已经完全接近于假手术组，而这4个生物标志物都与组织肥大相关，提示麝香保心丸主要通过调控甾体类激素代谢通路，改善与组织肥大相关代谢，保护受损心脏，为药物对超急性心肌梗死的预保护作用提供了前沿研究理论依据。

 

       张卫东教授课题组还对麝香保心丸对心肌梗死的长期治疗作用进行了研究[Mol Biosyst 2011, 7(3):824]，在对大鼠进行心肌梗死造模15 天后，采用PLS-DA 方法在大鼠尿液中鉴定了16个心肌梗死相关生物标志物，其中8个生物标志物与能量代谢相关。与对照组相比，麝香保心丸治疗组相关生物学标志物更接近假手术组，5个与能量代谢相关的生物标志物（包括肌酐、尿苷、谷氨酸盐、草酰琥珀酸和烟酰胺单核苷酸）在麝香保心丸治疗组中得到了完全逆转，证实麝香保心丸主要通过调节能量代谢通路对心肌梗死产生长期治疗作用。

 

       基因组学出现于1980年代，随着基因组计划的启动取得了长足发展，基因组学的方法学内容与中医学的整体观、辩证观有很多相似之处，证候与基因表达差异及基因多态性之间也存在着密切的内在联系。因此，罗国安教授课题组开始采用基因组学的方法对麝香保心丸进行研究。

 

       研究共筛选出34个共性差异基因，涉及能量代谢、氧化应激等多通路，其中14个主要与心肌能量代谢相关的基因在麝香保心丸治疗组和对照组中表达水平相反，提示麝香保心丸对此类基因的逆向表达作用明显。此外，心肌缺血后表达水平升高或降低的基因在麝香保心丸干预后表达水平逆转，提示药物在基因调控层面影响心血管系统重建。

 

       蟾酥是麝香保心丸成分之一，其运用是否会对药物的安全性产生影响？

 

       罗国安教授课题组利用基因芯片技术对麝香保心丸的安全性进行了研究。研究通过表达谱芯片检测了药物作用后的基因表达差异，对差异表达基因的分析结果表明，低剂量蟾酥可以通过干扰离子稳态和肌动蛋白构建来影响心脏的收缩，同时还会导致心脏细胞的抗凋亡和脂类代谢等应激反应；高剂量蟾酥除进一步干扰离子稳态和肌动蛋白构建外，还会引发铁离子蓄积，最终可能导致细胞凋亡。但当蟾酥组方成麝香保心丸后，上述影响均不明显，药物主要影响血压调节和心肌修复等作用，体现了中药配伍的减毒作用。

      

       对蟾蜍中5种主要成分进行的药代动力学研究进一步提示，这些成分半衰期为1.72~3.85 小时，很短的半衰期保证每天3次间隔服用麝香保心丸不仅可以保持有效的物质浓度，也不会因物质蓄积而产生不良反应。

 

       麝香保心丸治疗冠心病的疗效和安全性已被临床医师和患者所认可，系统生物学研究也证实，麝香保心丸主要通过调控能量代谢通路、抑制心肌代谢、在基因调控层面影响心血管系统重建等多途径治疗冠心病，基因组学研究更证明了药物的安全性，为麝香保心丸的临床应用提供了充足的基础研究证据。随着系统生物学研究的深入开展及麝香保心丸大规模循证研究、真实世界研究的进行，麝香保心丸这一传统中药已逐渐走上现代舞台，为冠心病患者提供安全而有效的药物支持。