复旦大学附属华山医院 范维琥

摘自《中国医学论坛报》2006年1月19日文章 

        『作者简介』范维琥 复旦大学医学院附属华山医院心内科主任、教授、博士生导师。1969年毕业于上海第一医学院医学系，从事心血管科医教研工作多年，主要研究领域为高血压、冠心病和心力衰竭、心血管病流行病学等。现任中国中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员、中华心血管病杂志编委。

        现代医学基础研究和临床研究的结合正在对冠心病的二级预防产生深刻的影响。目前冠心病的二级预防，主要通过建立健康的生活方式、或通过药物控制各种危险因素，以期在细胞学角度达到保护血管内皮、减少脂质浸润、抑制血管壁炎症的目的，在组织病理学上达到阻遏动脉粥样硬化的进展，改善心肌血供的目的，而在临床上则希望可以稳定疾病进展、减少远期心血管事件。 近年，对于炎症与动脉粥样硬化、冠心病的关系进行了大量的研究。根据炎症的经典定义：具有血管系统的活体组织对局部损伤的反应，以变质、渗出、增生为病理特点。损伤局部的周围发生一系列反应以消除损伤因子并清除和吸收死亡细胞，最后损伤得到修复。血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制，贯穿了冠心病发生发展的整个过程，虽然医学界对血管新生在冠心病中的作用看法不尽一致，但在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节以达到对缺血心肌的稳定－修复目的。 治疗性血管新生－促进缺血心肌损伤的修复方式 2000年，Carmeliet 等提出了治疗性血管新生的概念1，即通过某些干预，在缺血心肌上调促进血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”。

        目前认为，心肌缺血发展过程中冠脉侧支血管生长主要是通过以下几个方面的作用：

        1． 局部炎症反应 有学者认为，局部的炎症反应，是刺激血管新生的主要原因2，单核－巨噬细胞和中性粒细胞在炎症反应中通过释放促血管生成物质来完成血管新生的过程。已知具有促血管新生作用的生长因子有血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板源生长因子（PDGF）等，其中以VEGF和FGF最为重要。

        2． 血管生长因子受体 心脏组织（尤其是冠状动脉内皮）存在高水平的VEGF受体表达，这是这类因子发挥作用的前提条件，在缺氧情况下，血管生长因子受体水平上调，促进血管内皮细胞和周围细胞的增殖，对微血管的新生和成熟均有重要的作用。

        3． 细胞外基质：主要是纤粘连蛋白（Fibronectin）、透明质酸（Hyaluronic acid）、N型胶原蛋白等。纤粘连蛋白对内皮细胞的迁徙、增生和管腔形成起重要的促进作用，透明质酸可降解局部基质，有利于内皮细胞芽的发生。

        4． 血流动力学变化，冠状动脉进行性狭窄时，自缺血区向非缺血区的血流压力梯度不断增加，局部小动脉壁的张力和切应力增加引起血管重构，并诱导内皮细胞和平滑肌细胞的分化、生长、增殖

        5。尽管在冠状动脉进行性狭窄的患者局部心肌VEGF、FGF等血管生长因子的表达增加，相关受体上调，能自发形成血管新生，建立侧支循环，但这种内生性的促血管生成物质增多常不足以建立足够丰富的侧支循环来代偿原有的血供，缺血表现不能得到纠正，如果给予药物促进血管生长因子的分泌或相关受体的上调，可能会提高新生血管的生长速度和数量，建立起有效的侧支循环，满足心脏血供需要。

        所以，治疗性血管新生是对原有血管新生这一损伤修复过程的调节。 促进治疗性血管新生的方法 干细胞移植干细胞是机体的起源细胞，是形成人体各种组织器官的元初细胞，具有自我复制和多项分化潜能。有研究发现从成年人骨髓中抽取具有胚胎性成年人血管组织的细胞，将其注射到心脏病的鼠尾中，结果发现病鼠心脏受损部位有新血管生成。骨髓干细胞移植等能产生生物学效应，使心脏生成新生血管或者心肌细胞，改善心肌血液供应，增加心脏功能或者代谢功能，为缺血受损心脏的细胞重建和功能恢复提供了治疗策略。多种类型的干细胞被用于移植研究，骨髓干细胞移植最具潜力、内皮祖细胞（EPC）。干细胞移植的方法通常为心肌内直接注射法、冠状动脉内直接植入法或利用可降解生物胶将移植细胞移行至目标地点，以及利用微冰球颗粒作载体将细胞弹丸注射至目标区域7，但目前都还存在着操作复杂、费用昂贵、安全性和临床疗效需要进一步评估，同时，在体外增殖过度的干细胞发生癌变的可能也引起了学者的重视。理想、简单真正具临床意义的移植方法仍有待研究。 蛋白治疗和基因治疗蛋白治疗指将外源性血管生长因子基因导入缺血心肌，基因治疗是指将编码生长因子的基因，通过载体或直接导入到人体器官或组织的细胞内，使其在局部表达该活性物质，促进血管新生，从而达到心肌血运重建。美国和欧洲的一些心脏中心陆续开始进行VFGF或FGF的临床试验，部分研究显示了较好的临床疗效，但缺乏安慰剂对照研究8，同时也存在费用高、给药方式具有损伤性等问题，基因治疗中作为载体的转染病毒的安全性也值得关注。 药物治疗促进治疗性血管新生的中药研究受到关注并广泛开展，目前对于药物促进治疗性血管新生的研究主要集中在麝香保心丸、以及红景天、当归、三七的提取物。在动物模型中发现麝香保心丸具有较明显的促进治疗性血管新生作用，通过对病人的心肌影响学评估也发现能改善缺血心肌血供。汪珊珊等9发现：麝香保心丸使鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型中一、二级血管数血管数量比生理盐水对照组明显增加，血管分支增多，同时，麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞形成管腔结构，王大英等10通过建立大鼠心肌缺血模型并分别给予麝香保心丸及对照药物干预，可见VEGF、FGF的表达增加以及新生血管增加。

        临床研究提示：长期服用麝香保心丸，可改善缺血心肌的血流灌注。罗海明等11报道，10例CAG或OMI病人在使用麝香保心丸治疗6个月前后进行心肌SPECT检查发现，原缺血心肌代谢得到改善，提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治疗性血管新生作用可能在其中发挥了作用。曾群英等报道12，在常规治疗和加用麝香保心丸治疗随访一年中，复发性AP、非致死性心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF），需做经皮腔内冠脉成形术/冠脉旁路移植术（PTCA/CABG），需再住院治疗的病例较对照组明显降低。从目前的研究和应用来看，麝香保心丸等中药的促进治疗性血管新生的方法已经引起重视，亟待循证医学的客观评价手段对其长期临床效应进行评定。

        参考文献

1．Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med，2000,6: 389－395.

2．Mukherjee D,Bhatt DL.Roe MT,et al.Direct myocardial revascularization and angiogenesis-how many patients might be eligble? Am J Cardiol 1999;84(5):598-600,A8

3. Haggstrom S, Torriong N,et al.Effects of finasteride on vascular endothelial growth factor. Scand J Urol Nephrol. 2002;36(3):182-7.

4.Gustafsson T.VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise.J Appl Physiol. 2005 Jun;98(6):2137-46. Epub 2005 Jan 20.

5. Qun S，Rafii S. Hong－de W M，et al. Evidence for circulating bone marrow－derived endothelial cells. Blood，1998,82:362－367

6. Fibbe WE，Pruijt J－FM，Kooyk Y，et al. The role of metalloproteinases and adhesion molecules in interleukin－8－induced stem－cell mobilization . Semin Hematol，2000,37:19－23

7. Schaper W. Quo vadis collateral blood flow? A commentary on a highly cited paper. Cardiovasc Res，2000,45:220－223

8. Epstein SE,Fuchs S,Zhou YF,et al.Therapeutic interventions for enhancing collateral development by administration of growth factors:basic principles,early results and potential hazards.Cardiovasc Res,2001,49:532－542

9. 江姗姗; 李勇; 范维琥等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志 2003.02.20; 23(2): 128-131

10. 王大英; 李勇; 范维琥。麝香保心丸对心肌梗死大鼠梗死面积和血管新生的作用，中成药2004，26（11）11，912－915

11. 罗海明; 戴瑞鸿; 王受益等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，上海医药 1995; (11): 26-28

12. 曾群英; 王礼春; 高修仁等，急性冠脉综合征早期辅助应用麝香保心丸治疗的作用及安全性临床研究，中西医结合心脑血管病杂志 2003.04.10; 1(4): 221-223